Progetto di ricerca finanziato con il contributo di Aon Benfield e metà con Aon RE Trust (www.aon.com)
INTRODUZIONE
(a) Il fenomeno CX.Alcuni anni fa il nostro gruppo, operante presso il National Cancer Institute (NIH; Bethesda, Md, USA), dimostrò per la prima volta che il trattamento con composti triazenici di topi portatori di leucemia sperimentale determinava la comparsa di nuovi antigeni a livello della cellula neoplastica. Questo fenomeno venne denominato “xenogenizzazione chimica” (Chemical Xenogenization, CX, Bonmassar L et al, Curr Med Chem 2013, 20: 2389-2401) in quanto il farmaco rende le cellule maligne totalmente incompatibili con l’ospite, con conseguente risposta immunitaria che elimina il tumore in modo estremamente efficace e duraturo. In seguito, si ottennero prove dirette che CX è dovuto ad induzione di mutazioni a livello della cellula neoplastica. Tuttavia, la mancanza di metodi adeguati a incrementare in clinica le risposte immunitarie del paziente verso antigeni tumorali CX- indotti, impedì per molti anni che questa importante osservazione superasse il livello puramente sperimentale preclinico.
Il melanoma cutaneo è un tumore che ha origine nei melanociti della pelle e la cui incidenza è in continuo aumento. Se viene riconosciuto nelle fasi iniziali, l’asportazione chirurgica ne rappresenta il trattamento d’elezione; in fasi più avanzate, invece, il melanoma si presenta come un tumore molto aggressivo che può dare origine a metastasi invadendo altri organi. Le opzioni terapeutiche per i pazienti con melanoma metastatico sono tuttora limitate. I trattamenti a base di composti chemioterapici o di farmaci immunoterapici sono spesso associati a risposte limitate, effetti collaterali gravi e sviluppo di resistenza.
Finanziamento della seconda annualità della ricerca in oggetto iniziata il 15 ottobre 2014. Contributo di € 31.350,00 erogato a Intergruppo Melanoma Italiano da destinare a IRCCS AOU S.Martino – IST Genova, assegno di ricerca Dott.ssa Laura Spano, responsabile Dott.ssa Paola Queirolo
Negli ultimi anni, la scoperta di differenti mutazioni somatiche (e quindi acquisite dalla cellula tumorale, tra cui quelle del gene BRAF, prevalentemente al codone 600, si presentano in circa il 40-50% dei pazienti con melanoma metastatico) capaci di caratterizzare ogni singolo melanoma, hanno permesso lo sviluppo di terapie a target molecolare, come gli inibitori di BRAF, che con un meccanismo preciso (modello della chiave e della serratura) bloccano la trasmissione del segnale per l’immortalità della cellula tumorale, cambiandone cosi la storia naturale.
Attività antitumorale di trabectedina e possibile combinazione con farmaci immunomodulanti in modelli preclinici di melanoma
L’aggressività del melanoma è dovuta alle sue intrinseche proprietà invasive unite alla capacità di creare un microambente favorevole al tumore in termini di risposta vascolare e immunitaria. La trabectedina, un nuovo farmaco di origine marina, inibisce la crescita tumorale attraverso un meccanismo duplice, agendo sia sulle cellule tumorali che sul microambiente del tumore.
Questo progetto si propone di studiare l’attività antitumorale e antimetastatica della trabectedina in modelli di melanoma, da sola o in combinazione con anticorpi immunomodulanti.
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