Immunoregulatory drivers of Melanoma progression and resistance to therapy
Vincitore della borsa di studio: dr.ssa Francesca Maria Bosisio
Progetto di ricerca finanziato con i contributi 5x1000 dell’anno 2014 (dichiarazione 2015).
MARKERS IMMUNOLOGICI DI PROGRESSIONE E RESISTENZA ALLE TERAPIE NEI PAZIENTI CON DIAGNOSI DI MELANOMA
Fino a poco tempo fa lo scopo del trattamento della malattia metastatica non operabile poteva considerarsi quasi esclusivamente palliativo, dal momento che i chemioterapici a disposizione dimostravano un effetto limitato e non curativo nella maggior parte dei casi. Negli ultimi anni il progressivo affermarsi di nuovi farmaci immunomodulanti o sensibili a determinati profili genetici del tumore ha permesso di osservare dei vantaggi in termini di sopravvivenza.
Immunoterapia. E’ basata su anticorpi monoclonali diretto verso recettori presente sui linfociti e che regolano normalmente la risposta immunitaria. Il legame del l’anticorpo con il suo ligando genera un segnale negativo che viene utilizzato dalle cellule tumorali per disattivare l’attivazione immunitaria. Il legame dell’anticorpo ad una molecola specifica impedisce l’innesco del segnale negativo che si traduce in un potenziamento delle difese immunitarie. Tale immunoterapia ha ricevuto l’approvazione nel trattamento del melanoma metastatico.
Terapie a bersaglio molecolare. Nel melanoma l’attivazione costitutiva di segnali geneticamente regolati è implicata nella proliferazione, invasione e resistenza alle terapie. Nel 50% dei melanomi la mutazione attivante è a carico del gene BRAF, nel 20 % sono presenti mutazioni del gene NRAS mutualmente esclusive rispetto a quelle di BRAF.
Le mutazioni dei geni NRAS e BRAF sono state identificate con alta frequenza sia in nevi che in melanomi cutanei. Pertanto esse rappresentano eventi precoci nello sviluppo dei tumori melanocitari. L’inibizione di BRAF mutato mediante inibitori specifici ha marcati effetti antitumorali nelle linee di melanoma che presentano la mutazione BRAF.
Anche se questi nuovi agenti hanno significativamente modificato lo scenario terapeutico del melanoma metastatico, questi hanno delle limitazioni nell’efficacioa della propria azione nel tempo e ciò evidenzia la necessità di ulteriori studi. I futuri studi clinici dovranno essere tesi a migliorare l’efficacia di tali farmaci attraverso il disegno di regimi di combinazione o sequenziali sia con entrambi i farmaci sia con altri principi attivi di tipo, immunoterapico o a bersaglio molecolare.
Il trattamento del melanoma cutaneo si trova quindi a dover affrontare due urgenti necessità:
– Definire, quando questa malattia è ancora in una fase iniziale, nuovi fattori prognostici che possano predire più efficacemente il rischio di progressione clinica, rispetto ai fattori isto-patologici convenzionali che a tutt’oggi si conoscono e che non appaiono sufficienti e adeguati a questa finalità.
-Comprendere quali sono I geni più importanti che regolano il controllo rispetto alla resistenza che il tumore oppone ai più avanzati trattamenti terapeutici disponibili come l’immunoterapia e le terapia correlata al profilo genetico del melanoma.
Questi due rilevanti obiettivi sono strettamente correlati, poiché comuni processi biologici, sotto controllo degli stessi geni regolatori, contribuiscono a promuovere la formazione di metastasi del melanoma e a determinare una resistenza alle terapie.
Lo studio si propone di sviluppare algoritmi prognostici nel melanoma primitivo (quindi ancora in assenza di metastasi) basati su un’ analisi integrata della morfologia delle cellule tumorali da parte degli anatomo-patologi in modo da evidenziare quali marcatori regolano lo sviluppo e i processi di biologici delle cellule tumorali che portano verso comportamenti di maggiore aggressività.
L’altro obiettivo dello studio è quello individuare i geni immunoregolatori nel tumore primitivo e nelle metastasi e di correlare l’analisi immunologica con i meccanismi di trascrizione genetica, per poter comprendere le modalità con cui viene regolata l’azione prognostica della malattia.
Queste nuovi filoni di ricerca di anatomia patologica integrata alle analisi di biologia molecolare e genetica si propongono di proseguire l’approccio nel trattamento del melanoma, che si affianca a quelli tradizionali rappresentati dalla chirurgia, dalla radioterapia e dalla chemioterapia. L’immuno-oncologia rappresenta una forma di bioterapia: quest’ultima comprende tutti quei trattamenti che inducono modificazioni nel nostro organismo per favorire una forte reazione contro il tumore, senza distruggere direttamente le cellule malate. Le risposte cliniche possono manifestarsi anche alcuni mesi dopo l’inizio della somministrazione del farmaco immuno-oncologico, ma in genere durano più a lungo. Una progressione della malattia non implica in questi casi la necessaria rinuncia al trattamento come accade invece per i farmaci chemioterapici. Siamo quindi di fronte a un nuovo modo di valutare la terapia nei pazienti trattati.
In questa prospettiva, il nostro studio rappresenta un contributo per colmare significativi bisogni clinici insoddisfatti di salute nei pazienti con melanoma. Per questo abbiamo intrapreso un programma di sviluppo clinico-sperimentale per offrire alle terapie immuno-oncologiche le migliori condizioni per poter espletare la loro azione con l’obiettivo di modificare le aspettative di sopravvivenza e il modo in cui i pazienti affrontano e convivono con il melanoma.
Scarica i dettagli completi del progetto per maggiori informazioni Progetto Immunoregulatory drivers of Melanoma