Modello predittivo del rischio di progressione di malattia in pazienti con melanoma e linfonodo sentinella positivo
Vincitore della borsa di studio: dr.ssa Elena Landoni
INTRODUZIONE
La caratterizzazione delle alterazioni genetiche dei tumori rappresenta il fondamento su cui si basa la medicina personalizzata o medicina di precisione, che mira all’identificazione di quei biomarcatori che rappresentano il bersaglio contro il quale sarà rivolto il farmaco targeted (a bersaglio). I biomarcatori sono degli indicatori biologici che devono poter essere identificati, misurati e valutati oggettivamente.
La genomica è lo studio dell’intero genoma di un organismo, a differenza della genetica, che riguarda lo studio di un particolare gene. Con proteomica si definisce invece lo studio su larga scala dell’intero complesso proteico e delle sue alterazioni proteiche, prodotto da un organismo o da un sistema cellulare. Lo studio proteomico include informazioni quantitative sulla relativa abbondanza di una proteina, sulle sue variazioni e alterazioni strutturali, fino alla complessa interazione con le altre molecole facenti parte dello stesso network molecolare al fine di comprendere i processi cellulari nel loro insieme.
I farmaci a bersaglio molecolare e l’immunoterapia hanno rivoluzionato il trattamento del melanoma avanzato. Grazie all’utilizzo di questi farmaci è possibile ottenere risposte durature in un elevato numero di pazienti, migliorandone la sopravvivenza a lungo termine e la qualità di vita. Tuttavia, non tutti i pazienti ottengono lo stesso beneficio e non è ancora chiaro per quali pazienti sia più vantaggioso il trattamento in prima linea con la terapia “target” piuttosto che con l’immunoterapia.
La presenza della mutazione di BRAF è necessaria per l’utilizzo degli inibitori di BRAF in combinazione con inibitori di MEK, appartenenti alla categoria dei farmaci a bersaglio molecolare o “targeted therapy”. La mutazione di BRAF, riscontrata in circa la metà di tutti i melanomi non uveali, costituisce pertanto un fattore predittivo di risposta alla terapia con inibitori di BRAF+MEK: la maggior parte dei pazienti con la mutazione di BRAF (>80%) ottiene una regressione del tumore grazie al trattamento, mentre in assenza della mutazione non si può utilizzare questa terapia.
Il ruolo prognostico di BRAF, ossia la sua associazione con una migliore o peggiore sopravvivenza indipendentemente dal tipo di trattamento, è, invece, controverso: alcune casistiche hanno osservato un comportamento biologico più aggressivo in caso di presenza della mutazione di BRAF, mentre altri studi non hanno rilevato differenze significative con melanomi che non presentavano una mutazione di BRAF. Anche il ruolo prognostico della mutazione di NRAS, riscontrata in circa il 15-20% di tutti i melanomi non uveali e la seconda mutazione più frequente dopo BRAF, non è ancora definito, con i dati delle varie casistiche che puntano in direzioni diverse.
Alcuni importanti biomarcatori riguardano le caratteristiche immunologiche del tumore e del microambiente tumorale. In particolare, l’espressione di PD-L1 da parte delle cellule tumorali, ma anche delle cellule T CD8+ che infiltrano il tumore, sembra ricoprire un ruolo prognostico molto importante nei pazienti con melanoma metastatico, oltre che un potenziale effetto predittivo di risposta al trattamento con anticorpi anti-PD-1. Chiaro sembra essere il ruolo prognostico di PD-L1, associato infatti alla sopravvivenza globale dei pazienti con melanoma avanzato indipendentemente dal trattamento ricevuto. Altri tra i biomarcatori tissutali più studiati sono la densità e la qualità dell’infiltrato linfocitario tumorale, il carico mutazionale totale ed il relativo carico di neoantigeni e l’espressione delle molecole del complesso di istocompatibilità maggiore. I problemi generali associati allo studio e all’utilizzo dei biomarcatori tissutali sono dovuti alla ben documentata eterogeneità inter- e intra-tumorale ed ai cambiamenti dinamici di alcuni marcatori, in particolare dell’espressione di PD-L1, con risultati dipendenti dal sito e dal “timing” della biopsia.
SCOPO DEL PROGETTO
Lo studio in oggetto prevede l’analisi di una molteplicità di fattori prognostici, clinici, patologici e biomolecolari e la costruzione di un modello predittivo (nomogramma) da applicare ai pazienti con melanoma e linfonodo sentinella positivo per individuare il sottogruppo a maggior rischio che potrebbe beneficiare della disponibilità di nuove terapie e di nuove combinazioni di trattamenti adiuvanti, finalizzati cioè a ridurre le possibilità di una nuova ripresa della malattia. I nuovi orizzonti in ambito diagnostico-terapeutico, legati alla scoperta delle mutazioni delle cellule tumorali, richiedono un nuovo approccio multidisciplinare nella presa in carico del paziente con melanoma metastatico, per poter giungere alle decisioni terapeutiche più idonee ed efficaci.