Ruolo trattamento oltre progressione in pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAF V600 trattati con Vemurafenib + Cobimetinib

Data: 23 ottobre, 2014

Negli ultimi anni, la scoperta di differenti mutazioni somatiche (e quindi acquisite dalla cellula tumorale, tra cui quelle del gene BRAF, prevalentemente al codone 600, si presentano in circa il 40-50% dei pazienti con melanoma metastatico) capaci di caratterizzare ogni singolo melanoma, hanno permesso lo sviluppo di terapie a target molecolare, come gli inibitori di BRAF, che con un meccanismo preciso (modello della chiave e della serratura) bloccano la trasmissione del segnale per l’immortalità della cellula tumorale, cambiandone cosi la storia naturale.

Rispetto alla chemioterapia “tradizionale” (dacarbazina), gli inibitori selettivi di BRAF, vemurafenib e dabrafenib hanno dimostrato di prolungare la sopravvivenza dei pazienti con melanoma metastatico.
Nonostante un evidente beneficio iniziale, in circa l’85% dei pazienti, dopo 6-8 mesi si instaurano meccanismi di resistenza farmacologica per cui una parte delle cellule tumorali riprendono una crescita incontrollata.

I dati in letteratura ad oggi ci indicano come la migliore strategia terapeutica sia l’ inibizione multipla di bersagli molecolari coinvolti in tappe distinte di tali vie (pathways) (1,2), con la terapia di combinazione di inibitore di BRAF e inibitore di MEK (COMBO). L’associazione ha dimostrato di ridurre il rischio di progressione del 25% e ha migliorato il tasso di risposte, rispetto al solo inibitore di BRAF in pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAFV600.

Una scelta che l’oncologo si trova ad affrontare quotidianamente è inoltre, nei casi in cui vi sia progressione focale della malattia (ovvero la comparsa di localizzazioni di melanoma suscettibili di chirurgia o radioterapia) la possibilità di proseguire con le medesime terapie farmacologiche.

Le basi razionali della terapia oltre progressione (“beyond progression”) provengono soltanto da studi retrospettivi: studio di fase I di Kim et al (ASCO Annual Meeting 2011), e dati retrospettivi pubblicati dal gruppo di Georgina Long e Chan et al, (3) che dimostrano chiaramente come la scelta di proseguire le terapie determini un beneficio statisticamente significativo sulla sopravvivenza mediana rispetto a coloro che alla progressione hanno sospeso il trattamento.

Pertanto, scopo dello studio spontaneo di fase III randomizzato è il confronto oltre progressione focale della combinazione di BRAF inibitore più MEK inibitore (COMBO), associata a trattamento locale, verso una II linea di trattamento standard, associata a trattamento locale, in pazienti con mutazione BRAFV600.

Obiettivo primario è la valutazione l’efficacia, in termini di sopravvivenza globale, della combinazione.
Obiettivi secondari sono il tasso di risposte obiettive, durata della risposta e tempo alla progressione di pazienti che ricevono trattamento “beyond progression” versus un trattamento di II linea; e confrontarne il profilo di tossicità.

Popolazione: saranno inclusi in questo studio 90 pazienti in 15 centri italiani selezionati. Il farmaco sarà messo a disposizione dalla casa farmaceutica.

Riferimenti bibliografici:

  • Combined BRAF and MEK Inhibition versus BRAF inhibition Alone in Melanoma G.V. Long. N Engl J Med. 2014 Sep 29
  • Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma J Larkin. N Engl J Med. 2014 Sep 29
  • The nature and management of metastatic melanoma after progression on BRAF inhibitors: Effects of extended BRAF inhibition. Cancer. 2014