Progetto IMI IEO genetica in età pediatrica
STUDIO OSSERVAZIONALE X
TITOLO:
Prognosi del melanoma giovanile in associazione a determinanti genetici di predisposizione e progressione
PROPONENTI (SPECIFICARE L’ISTITUZIONE DI APPARTENENZA, CON INDIRIZZO, TELEFONO, FAX ED
E-MAIL):
Sara Raimondi & Sara Gandini
Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435, 20141 Milano
Tel: +390294372711
Email: sara.raimondi@ieo.it
sara.gandini@ieo.it
COLLABORATORI:
Maria Concetta Fargnoli & Cristina Pellegrini
Università dell’Aquila
L’Aquila
Paola Ghiorzo
Università di Genova e Ospedale Policlinico San Martino
Genova
Monica Rodolfo
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Milano
COORDINATORE RESPONSABILE
Sara Raimondi
Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435, 20141 Milano
Tel: +390294372711
Email: sara.raimondi@ieo.it
PARTECIPANTI ALLO STUDIO (CHE ABBIANO GIA’ CONFERMATO L’ADESIONE AL PROGETTO):
Hanno partecipato ad una prima fase del progetto (che qui proponiamo di ampliare):
Maria Concetta Fargnoli, Cristina Pellegrini (Università dell’Aquila)
Daniela Massi (Università di Firenze)
Sara Raimondi, Sara Gandini, Patrick Maisonneuve, Federica Baldini, Paola Queirolo (IEO, Milano)
Paola Ghiorzo (Università di Genova)
Chiara Menin (IOV-IRCCS, Padova)
Ausilia Maria Manganoni, Fabio Facchetti (Università di Brescia)
Monica Rodolfo (INT, Milano)
Sonia Brugnara (Ospedale Santa Chiara, Trento)
Emanuela Passoni (Ospedale Maggiore Policlinico, Milano)
Gabriella Guida (Università di Bari)
Fabrizio Ayala (Fondazione G. Pascale, Napoli)
Pietro Quaglino (Università di Torino)
Antonella Romanini (Azienda Ospedaliero-Universitaria Santa Chiara, Pisa)
Emilia Migliano (Istituto Dermatologico San Gallicano, Roma)
Ignazio Stanganelli (IRCCS-IRST, Meldola)
Maria Antonietta Pizzichetta (CRO Aviano)
INTRODUZIONE
RAZIONALE
Il melanoma si manifesta principalmente nei pazienti in età adulta ed è raro nella popolazione pediatrica, con solo il 2%
di tutti i casi di melanoma diagnosticati in pazienti di età inferiore ai 20 anni. Per quanto riguarda i giovani, la maggior
parte dei melanomi viene diagnosticata tra gli adolescenti e solo l’8% si manifesta nella prima infanzia e in età
pediatrica.
Esistono differenze sostanziali per quanto riguarda gli aspetti clinici, le caratteristiche istopatologiche e lo stadio alla
diagnosi del melanoma in età pediatrica rispetto al melanoma dell’adulto. Inoltre, gli studi pubblicati hanno riportato
dati discordanti sul tasso di sopravvivenza.
Non è chiaro se il melanoma in età pediatrica differisca dal melanoma dell’adulto per quanto riguarda gli aspetti di
suscettibilità genetica. Inoltre, non è ben noto se i determinanti genetici di predisposizione e progressione di melanoma
negli adulti abbiano un impatto sulla prognosi dei melanomi giovanili.
OBIETTIVO
PRINCIPALE
Lo scopo dello studio è di indagare come la prognosi dei melanomi giovanili possa essere influenzata dalla presenza di
varianti germinali nei più importanti geni di predisposizione per il melanoma (CDKN2A, CDK4, POT1, BAP1, MITF,
TERT promoter, ACD, TERF2IP e MC1R) e di polimorfismi genici identificati in studi di GWAS associati allo
sviluppo e alla prognosi nel melanoma sporadico. Il fattore prognostico che verrà preso in considerazione come
outcome principale sarà lo spessore di Breslow. La coorte di riferimento è costituita da bambini ed adolescenti con
melanoma cutaneo diagnosticato prima dei 21 anni di età.
OBIETTIVO SECONDARIO
Gli obiettivi secondari sono:
1) identificare le associazioni tra alterazioni genetiche germinali e i seguenti fattori prognostici precedentemente
associati a differenze di sopravvivenza del melanoma in bambini e adolescenti: stato pN, stato pT, metastasi,
ulcerazione, conta mitotica, localizzazione del tumore e stadio AJCC;
2) indagare l’associazione delle alterazioni genetiche germinali con la sopravvivenza specifica per melanoma, la
sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale;
3) confrontare le caratteristiche epidemiologiche e cliniche dei casi di melanoma cutaneo giovanile rispetto ai
fattori prognostici rilevanti e alla sopravvivenza;
4) costituire una biobanca di casi di melanoma cutaneo giovanile che costituisca il punto di partenza per ulteriori
indagini sulle caratteristiche istopatologiche, cliniche, epidemiologiche e genetiche di questa rara malattia.
MATERIALI E METODI (Principali Criteri di Inclusione ed Esclusione):
I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:
1) avere una diagnosi istologica confermata di melanoma cutaneo;
2) avere meno di 21 anni alla data della diagnosi istologica di melanoma;
3) avere informazioni già disponibili su almeno una delle alterazioni genetiche sopra elencate OPPURE avere campioni
di sangue o saliva già raccolti / DNA già estratto OPPURE essere disponibili per una nuova raccolta di campioni di
sangue o saliva.
I pazienti con melanoma cutaneo di qualsiasi istotipo, sito e stadio possono essere arruolati, inclusi i melanomi
spitzoidi. Saranno inoltre inclusi anche i melanomi in situ. I pazienti con informazioni sconosciute sull’istotipo e / o sul
sito primario possono essere arruolati se hanno una diagnosi istologica definitiva di melanoma.
I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non saranno arruolati nello studio:
1) casi con una storia precedente di cancro in qualsiasi sito, escluso tumori cheratinocitari maligni;
2) neoplasie spitzoidi atipiche / MELTUMP
3) melanomi oculari e delle mucose
DURATA PREVISTA DELLO STUDIO: 3 anni
Approvazione Comitati Etici, raccolta dati clinici e campioni biologici, costituzione del database clinico: 1 anno
Analisi genetiche e statistiche: 1 anno e 6 mesi
Bozza e invio del paper: 6 mesi
PREVISIONE STATISTICA (NUMEROSITA’ DEL CAMPIONE):
L’endpoint principale del presente studio è quello di valutare se una combinazione di alterazioni genetiche germinali,
espresse come score genetico possano essere associate a fattori prognostici, nello specifico lo spessore di Breslow, nei
bambini e negli adolescenti.
Da un precedente studio sulla prima casistica italiana IMI di melanomi giovanili (articolo in fase di sottomissione),
abbiamo riscontrato un valore dello spessore di Breslow più basso nei pazienti con varianti nel gene MC1R
(1.50mm±SD:1.87) rispetto ai wild-type (2.42±SD:2.20).
Ipotizzando di individuare una differenza analoga per uno score genetico che includa più geni di interesse, un test T
bilaterale per campioni indipendenti con una dimensione complessiva del campione di 400 soggetti (equamente
suddivisi in gruppi ad alto e basso rischio in base allo score GENE) raggiunge una potenza statistica del 99% a un
livello di significatività 0,05 per identificare una differenza nelle medie dello spessore di Breslow di almeno 0.92 mm
tra il gruppo a basso rischio rispetto al gruppo ad alto rischio.
Basandosi sulle stesse ipotesi precedenti, si avrebbe comunque una potenza statistica sufficiente del 80% anche se il
campione si riducesse a 158 pazienti, che è di poco superiore alla casistica IMI già raccolta per la prima fase dello
studio (N=123 pazienti).
CENTRO DI RACCOLTA DATI:
Unità di Epidemiologia Genetica e Farmaco-epidemiologia
Dipartimento di Oncologia Sperimentale
Istituto Europe di Oncologia
Via Ripamonti 435, Milano
POSSIBILI ULTERIORI COLLABORAZIONI:
Tutti gli altri centri IMI disponibili a fornire dati e campioni biologici su casi di melanoma cutaneo diagnosticato prima
dei 21 anni di età.
PREMESSE PER ULTERIORI STUDI FUTURI:
– Studiare l’associazione tra mutazioni somatiche e prognosi del melanoma in pazienti affetti da melanoma infantile /
adolescenziale.
– Confrontare le frequenze delle mutazioni della linea germinale e somatiche tra casi infantili / adolescenti e casi adulti
(età alla diagnosi ≥35 anni).
– Studiare i determinanti genetici del melanoma infantile / adolescenziale tramite l’analisi del sequenziamento dell’intero
esoma.
ULTERIORI ANNOTAZIONI: A partire dalla casistica di dati già raccolti, sarà necessario richiedere ai singoli centri
un aggiornamento del follow-up per la determinazione delle stime di sopravvivenza. Sarà inoltre richiesto
l’ampliamento della casistica a casi familiari e multipli (non inclusi in una precedente fase dello studio) e di tutti i nuovi
pazienti con melanoma giovanile diagnosticati dopo il 2016. Se possibile, saranno richiesti i vetrini per una
rivalutazione istopatologica centralizzata.
Allegati scaricabili
IMI project final report_Gandini_Raimondi