Valutazione dell’attività antitumorale dei composti naturali tocotrienoli e possibile combinazione con terapie a target molecolare nel melanoma

Data: 25 gennaio, 2016

Il melanoma cutaneo è un tumore che ha origine nei melanociti della pelle e la cui incidenza è in continuo aumento. Se viene riconosciuto nelle fasi iniziali, l’asportazione chirurgica ne rappresenta il trattamento d’elezione; in fasi più avanzate, invece, il melanoma si presenta come un tumore molto aggressivo che può dare origine a metastasi invadendo altri organi. Le opzioni terapeutiche per i pazienti con melanoma metastatico sono tuttora limitate. I trattamenti a base di composti chemioterapici o di farmaci immunoterapici sono spesso associati a risposte limitate, effetti collaterali gravi e sviluppo di resistenza. Negli ultimi anni, la scoperta di differenti mutazioni geniche (ad es. dei geni BRAF e RAS) e una migliore comprensione delle vie molecolari intracellulari che stanno alla base della crescita del tumore, hanno portato allo sviluppo di terapie definite a ‘target molecolare’ (vemurafenib, dabrafenib, trametinib). Tuttavia, i dati sinora riportati in letteratura, indicano che, nonostante un evidente beneficio iniziale, anche questi trattamenti sono associati a sviluppo di resistenza a breve termine. E’ quindi forte la necessità di avere a disposizione nuove strategie terapeutiche efficaci e ben tollerate. A questo proposito vengono oggi valutate le terapie di combinazione basate sull’impiego contemporaneo di composti con meccanismi d’azione differenti.

Il ruolo della nutrizione nella prevenzione dei tumori è diventato recentemente un argomento molto popolare. Inoltre, numerosi principi attivi presenti negli alimenti o, più in generale, di origine naturale, si sono dimostrati in grado di ridurre la proliferazione di diversi tipi di cellule tumorali, cresciute sia in laboratorio che in modelli preclinici (i cosiddetti ‘topi nudi’, cioè topi carenti del sistema immunitario in cui le cellule tumorali umane iniettate sotto la cute possono proliferare dando origine al tumore). E’ stato inoltre riportato che questi composti sono efficaci nel potenziare l’efficacia di trattamenti ‘standard’ in diversi tipi di tumore.
I tocotrienoli (TT) sono composti derivati dalla vitamina E, presenti nell’olio di palma e, soprattutto, nei semi di Annatto (Bixa Orellana). Si tratta di quattro composti (α, β, δ e γ) molto simili a quattro corrispondenti derivati della vitamina E, chiamati tocoferoli. Tuttavia, i TT possiedono funzioni distinte da quelle dei tocoferoli; recenti studi dimostrano che i TT prevengono i processi neurodegenerativi e sono protettivi nei confronti delle patologie cardiovascolari. In particolare, il δ- e il γ-TT hanno dimostrato possedere attività antitumorale su diversi tipi di tumore, come il carcinoma prostatico e quello mammario.

Studi preliminari condotti nel nostro laboratorio dimostrano che il δ-TT è in grado di ridurre in modo significativo la proliferazione di cellule di melanoma umano, sia in cellule coltivate in laboratorio che nei modelli preclinici di melanoma. Questo progetto si propone di chiarire alcuni dei meccanismi dell’attività antitumorale del δ-TT in cellule di melanoma cutaneo umano e di verificare se questo composto, quando dato in combinazione con terapie standard, possa aumentare l’efficacia di queste terapie.

In particolare, con questo progetto intendiamo analizzare:

1) La possibile interazione tra il δ-TT e il recettore per gli estrogeni di tipo β (ERβ).

Gli estrogeni, ormoni tipicamente femminili, agiscono tramite due tipi di recettori: ERα e ERβ. Nei tumori in cui questi recettori sono espressi, ERα è classicamente associato ad attività proliferativa mentre ERβ ad attività antitumorale. Dati di letteratura dimostrano che ERβ è il principale recettore degli estrogeni espresso nel melanoma e osservazioni recenti ottenute nel nostro laboratorio dimostrano che questo recettore ha un’azione inibitrice sulla crescita di cellule di melanoma.

Questi esperimenti saranno volti a verificare se il composto naturale δ-TT possa esercitare la sua azione antitumorale in cellule di melanoma mediante l’attivazione del recettore ERβ.

2) Gli effetti del δ-TT sulla componente staminale di cellule di melanoma.

Le cellule staminali sono elementi di riserva dei nostri tessuti, cioè sono quelle cellule che in condizioni normali si attivano solo per il normale ricambio dei tessuti o per ripristinare un danno. Recentemente, è diventato sempre più chiaro che i tessuti tumorali contengono cellule staminali che portano mutazioni geniche (cellule staminali tumorali) che, a differenza delle staminali normali, non sono più in grado di differenziarsi in cellule normali di quel tessuto. Anzi, queste cellule, pur essendo pochissime all’interno dei tessuti, sono responsabili della diffusione della malattia nell’organismo e quindi della formazione di metastasi. Più recentemente, è stato dimostrato che queste cellule così aggressive svolgono un ruolo molto importante anche nello sviluppo della resistenza ai farmaci antitumorali. Se vogliamo bloccare la progressione di un tumore o lo sviluppo della resistenza dobbiamo quindi imparare a riconoscere e colpire le cellule staminali tumorali.

Scopo di questa parte del progetto sarà quella di verificare se il δ-TT è in grado di ridurre il numero di cellule staminali tumorali nelle linee cellulari di melanoma.

3) Gli effetti di un trattamento con δ-TT in combinazione con terapie standard sulla proliferazione di cellule di melanoma.

La ‘medicina oncologica integrata’ consiste nell’uso combinato di sostanze naturali insieme alle terapie standard per un certo tipo di tumore. L’efficacia di molte sostanze naturali è avvalorata non solo da studi scientifici, ma anche da sperimentazioni cliniche.

Nel nostro laboratorio verranno svolti esperimenti allo scopo di verificare se il δ-TT possa aumentare l’efficacia antitumorale di alcuni trattamenti standard (ad es. i composti a target molecolare) attualmente utilizzati nella terapia del melanoma. Si verificherà inoltre se il δ-TT possa rendere ancora sensibili a questi trattamenti cellule di melanoma che ne sono diventate resistenti.

Gli studi di questo progetto, per cui si prevede la durata di un anno, verranno condotti ‘in vitro’ su cellule di melanoma umano coltivate in laboratorio. Il progetto sarà svolto nel Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari dell’Università degli studi di Milano. Si prevede successivamente di confermare i risultati ottenuti mediante esperimenti preclinici, che verranno effettuati in collaborazione con il Dipartimento di Scienze Cliniche Applicate e Biotecnologiche dell’ Università dell’Aquila.

Di seguito pubblichiamo il bando del progetto qui.

Il progetto è stato finanziato tramite i contributi 5x1000 degli anni finanziari 2012 e 2013 e dalla raccolta fondi organizzata tramite Retedeldono con il progetto “il delta che può fare la differenza” in occorrenza della Milano City Marathon 2016. Un ringraziamento particolare a Lamberti Spa, Unichem Spa e Banca Popolare Puglia e Basilicata che hanno sostenuto la raccolta fondi di Emme Rouge.